Svält och åldrande i jäst

Senast ändrad: 31 oktober 2017
easter-island.jpg

Alla levande organimser åldras. Försök i jästsvamp, nematoder och däggdjur har visat att åldrandet styrs på ett liknande sätt i olika organismer. Ett exempel på det är att svält (caloric restriction på engelska) förlänger livet på alla organismer som testats, något som visar att det finns en koppling mellan metabolismen och åldrandet.

Även jästceller åldras, och jäst har därför använts som modellsystem för att förstå åldrande i andra organismer. Fördelen med jäst är att den är en högre organism (eukaryot) och därför närmare släkt med djuren än t. ex. bakterier. Det som är sant för jäst är därför också oftast sant för mänskliga celler. Samtidigt är jästen mycket lättare att hantera än djurceller. Genom försök i jäst kan man på några dagar få svar på frågor som skulle ta månader eller år att besvara genom försök med möss eller mänskliga cellkulturer.

Jästceller delar sig genom att en modercell knoppar av en dottercell. En enskild modercell kan bara dela sig ett visst antal gånger, vilket kallas för replikativt åldrande. Även mänskliga celler uppvisar replikativt åldrande, då de bara kan dela sig ett visst antal gånger. Dock nollställs klockan i jästens dottercell, så en jästkultur har evigt liv. Jästceller som inte längre delar sig åldras och dör, vilket kallas för kronologiskt åldrande. Detta liknar den gradvisa degeneration som drabbar mänskliga celler som inte delar sig.

Man vet mer om mekanismerna för åldrande i jäst än i djur, men många frågor återstår att besvara. Framför allt är det oklart vilket samband som finns mellan replikativt och kronologiskt åldrande, och varför båda två påverkas av tillgången på näring (caloric restriction).

Vi studerar de mekanismer i jäst som känner av närvaron av näring och därigenom påverkar åldrandet. Det finns flera sådana mekanismer, men en av de viktigaste är TOR (target of rapamycin). TOR är ett kinas som fosforylerar andra proteiner som i sin tur styr hur cellens gener regleras. Rapamycin är en drog som hämmar TOR och som görs av en bakterie som man hittade på Påskön. Genom att hämma TOR gör rapamycin att cellen tror att den svälter, och därmed åldras långsammare, även om det i själva verket finns ett överflöd av näring.

Signalsystem i jäst som känner av näringsämnen

Vi studerar bland annat två närbesläktade proteiner, Gis1 och Rph1, som fungerar nedströms om TOR. Gis1 och Rph1 reglerar genuttryck vid övergången från celldelning till vila (stationär fas) när näringsämnen tar slut. Man kan betrakta detta som en typ av svält eller caloric restriction, och flera av de proteiner som fungerar vid övergången till stationär fas, inklusive Gis1, har också effekter på jästcellers åldrande.

Vi har visat att Gis1 och Rph1 tillsammans reglerar ett stort antal gener vid övergången till stationär fas. Av särskilt intresse är det faktum att de reglerar gener som styr metabolismen av glycerol och ättiksyra, eftersom dessa metaboliter spelar en viktig roll i åldrandet. Man har funnit att en anrikning av glycerol fördröjer åldrande i jästceller, medan en anrikning av ättiksyra i stället påskyndar åldrandet.

Projektets målsättning är att studera åldrandet i jäst med fokus på Gis1 och Rph1 och deras roll i åldrandet. Bättre kunskaper om hur åldrandet regleras i jäst kommer att öka vår förståelse av åldrandet också i högre organismer inklusive människa.

Forskare

  • Guo-Zhen Hu
  • Mattias Carlsson
  • Hans Ronne

Finansierat av Vetenskapsrådet

Spara

Publikationer sedan 2000

Balciunas, D. and Ronne, H. (2000). Evidence of domain swapping witrhin the jumonji family of transcription factors. Trends in Biochem. Sci. 25, 274-276.

Milan, D., Jeon, J.-T., Looft, C., Amarger, V., Robic, A., Thelander, M., Rogel-Gaillard, C., Paul, S., Iannuccelli, N., Rask, L., Ronne, H., Lundström, K., Reinsch, N., Gellin, J., Kalm, E., Le Roy, P., Chardon, P., Andersson, L. (2000). A Mutation in an AMP-activated Protein Kinase gamma Subunit is Associated with Excess Glycogen in Pig Skeletal Muscle. Science 288, 1248-1251.

Balciunas, D., Hallberg, M., Björklund, S., and Ronne, H. (2003) Functional interactions within the yeast Mediator and evidence of differential subunit modifications. J. Biol. Chem. 278, 3831-3839.

Hallberg, M., Polozkov, G., Hu, G.-Z., Beve, J., Gustafsson, C., Ronne, H. and Björklund, S. (2004) Phosphorylation of the yeast Mediator subunit Med2 by the Srb10 cyclin-dependent kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3370-3375.

Bourbon, H.-M., ... , Ronne, H., ..., Kornberg, R.D. [45 authors] (2004). A unified nomenclature for protein subunits of Mediator complexes linking transcriptional regulators to RNA polymerase II. Mol. Cell 14, 553-557.

Beve, J., Hu, G.-Z., Myers, L. C., Balciunas, D., Werngren, O., Hultenby, K., Wibom, R., Ronne, H. and Gustafsson, C. (2005) The structural and functional role of Med5 in yeast Mediator tail module. J. Biol. Chem. 280, 41366-41372.

Hallberg, M., Hu, G.-Z., Tronnersjö, S., Balciunas, D., Shaikhibrahim, Z., Björklund, S. and Ronne, H. (2006) Functional and physical interactions within the middle domain of yeast Medaitor. Mol. Genet. Genomics 276, 197-210.

Tronnersjö, S., Hanefalk, C., Balciunas, D., Hu, G.-Z., Nordberg, N., Murén, E. and Ronne, H. (2007) The jmjN and jmjC domains of the yeast zinc finger protein Gis1 interact with 19 proteins involved in transcription, sumoylation and DNA repair. Mol. Genet. Genomics 277, 57-70.

Orzechowski Westholm, J., Nordberg, N., Murén, E., Ameur, A., Komorowski, J. amd Ronne, H. (2008) Combinatorial control of gene expression by the three yeast repressors Mig1, Mig2 and Mig3. BMC Genomics 9, online article 601.

Orzechowski Westholm, J., Xu, F., Ronne, H. and Komorowski, J. (2008) Genome-scale study of the importance of binding site context for transcription factor binding and gene regulation. BMC Bioinformatics 9, online article 484.

Kristell, C. Orzechowski Westholm, J. Olsson, I., Ronne, H., Komorowski, J. and Bjerling, P. (2010) Nitrogen depletion in the fission yeast Schizosacharomyces pombe causes nucleosome loss in both promoters and coding regions of activated genes. Genome Research 20, 361-371.

Orzechowski Westholm, J., Tronnersjö, S., Nordberg, N., Olsson, I., Komorowski, J., and Ronne, H. (2012) Gis1 and Rph1 regulate glycerol and acetate metabolism in glucose depleted yeast cells. PLoS ONE 7, e31577.

Nordberg, N., Olsson, I., Carlsson, M., Hu, G.-Z., Orzechowski Westholm, J. and Ronne, H. (2014) The histone demethylase activity of Rph1 is not essential for its role in the transcriptional response to nutrient signaling. PloS ONE 9, e95078.


Kontaktinformation

Professor Hans Ronne

Institutionen för skoglig mykologi och växtpatologi
018-673223, hans.ronne@slu.se

Sidansvarig: Hans.Ronne@slu.se