Maj Johnsons fond

I denna studie jämförs två olika biokemiska markörer för njursjukdom hos katt: kreatinin och symmetriskt dimetylarginin (SDMA).

Vid njursjukdom så sjunker njurens förmåga att filtrera och rena blodet från slaggprodukter. Filtreringsförmågan mäts i glomerulär filtreringshastighet (GFR), men också indirekt via markörämnen i blodet. Traditionellt så mäts ämnet kreatinin, men sedan ett par år så inkluderas också markören SDMA som parameter i gradering av njursjukdom hos katt. Studier som utförts av tillverkarna av testet på ett mindre antal katter antyder att SDMA stiger innan kreatinin, vilket skulle medföra att njursjukdom kan upptäckas tidigare i förloppet med hjälp av denna markör.

Oberoende studier av SDMA:s användbarhet är få. I de flesta av de studier som utförts har en metod använts som ej kan utföras på klinik, utan endast vid centralt laboratorium. Trots detta så marknadsförs ett in-house-test som används på många kliniker runt om i världen. I en pilotstudie (Serumkoncentrationer av symmetriskt dimetylarginin hos katt – en pilotstudie C. Bergman, 2020) såg vi ett anmärkningsvärt stort antal katter som trots högt kreatinin och diagnosticerade förändringar på njurarna, fortfarande hade ett normalt SDMA på detta in-house-test - något som tillverkaren av analysen menar är extremt ovanligt.

Studiens utförande

Vi har efter pilotstudien utökat till att inkludera blodprover från över 400 katter. Proverna kommer från rutinmässig provtagning på Universitetsdjursjukhusets smådjursklinik och inkluderar katter med och utan känd njursjukdom.

Dessa prover kommer förutom att analyseras med in-house-testet även att analyseras med den centrala laboratoriemetoden, för att se hur dessa resultat överensstämmer dels med kattens kreatininvärde, men också med in-house-testet. Då in-house-testet är väldigt utbrett använd är det mycket viktigt att kunna visa på dess användbarhet och motivering. Med en osäker markör så riskerar katter att få en felaktig diagnos och potentiellt skadlig behandling. 

Kontaktpersoner
Lena Pelander, lena.pelander@slu.se

Cecilia Tegner, cecilia.tegner@slu.se

En av de vanligaste dödsorsakerna hos katt är hjärtkärlsjukdom, framför allt orsakat av kardiomyopati. Kardiomyopati är en grupp av hjärtsjukdomar som primärt drabbar hjärtmuskeln och är förknippat med plötslig och oväntad död för den drabbade katten. Restriktiv kardiomyopati (RCM) är den näst vanligaste formen av kardiomyopati hos katt, men data från hälsoprogrammet mot kardiomyopati hos PawPeds indikerar att rasen helig birma är märkbart med drabbad av RCM än andra kattraser. Att RCM är så vanligt förekommande hos birma jämfört med andra kattraser kan tala för en genetisk orsak som nedärvs inom rasen, då kardiomyopati generellt sett anses vara familjär. RCM karaktäriseras av förstorade förmak hos ett hjärta som har svårt att dra ihop sig och slappna av som det ska, trots i princip normala väggtjocklekar och systolisk funktion. Ofta uppmärksammas inte sjukdomen förrän katten plötsligt uppvisar tecken på akut hjärtsvikt, så som andnöd och allmänpåverkan, och då är situationen många gånger livshotande. Trots att RCM förekommer hos människa är kunskapen om RCM låg, jämfört med andra former av kardiomyopati. Därför behövs mer forskning för att få en bättre förståelse för uppkomsten av RCM så att individer som riskerar utveckla RCM kan identifieras och få förebyggande behandling.  

Kardiomyopati sägs vara sarkomerens sjukdom. Sarkomeren är den minsta funktionella enheten i hjärtat som bidrar till att cellen dras ihop och slappnar av. Den består av tjocka och tunna filament som glider fram och tillbaka, uppbyggda av proteiner från närmare fjorton olika gener. Felaktigt uttryck av dessa gener, t.ex. på grund av mutation, kan bidra till att sarkomeren inte fungerar som förväntat och leda till utveckling av kardiomyopati. Några av de gener som kopplats ihop med RCM hos människa är hjärtspecifika troponin I (TNNI3), troponin T (TNNT2) och actin (ACTC1), samt tunga kedjan av myosin 7 (MYH7) och desmin (DES). Ingen genetisk koppling till RCM har ännu beskrivits hos katt.

I ett tidigare projekt på SLU har en RCM-drabbad birmafamilj utvärderats med hjälp av helgenomsekvensering. Den drabbade katten var tre år när den dog av RCM. Föräldrarna och ett syskon var friska vid uppföljning och hade då uppnått åldrarna 15 och 13, respektive 9 år.
Information från forskare och PawPeds hälsoprogram visar att de flesta RCM-drabbade birmorna utvecklar sjukdomen före fyra års ålder.

Nedärvningsmönstret tenderar till att vara komplext, där vissa individer verkar ärva RCM från sina föräldrar, medan andra drabbas fast föräldrarna är tillsynes friska. Detta kan betyda att det är tal om en dominant form av RCM med ofullständig genomslagskraft, eller att det är tal om ett recessivt anlag orsakat av en eller flera genetiska varianter som måste kombineras för att utveckla sjukdom.

Resultatet från den tidigare studien påvisade flertalet genetiska varianter hos den RCM-drabbade katten, där många av dem återfanns i sarkomergener. Nedärvningsmönstret för RCM sett till dessa varianter har dock varit svår att fastställa när andra RCM-drabbade birmor har utvärderats. För att förbättra filtreringen av vilka genvarianter som är mer relevanta för utvecklingen av RCM än andra har det föreslagits att helgenomsekvensera ytterligare RCM-drabbade katter.

Syftet med detta projekt är att utföra helgenomsekvensering av två RCM-drabbade birmor som inte tidigare helgenomsekvenserats. En av katterna är kusin till den tidigare helgenomsekvenserade katten, medan den andra saknar uppenbart släktskap. Förhoppningen är att den genetiska informationen från dessa två birmor, en relativt närbesläktad och en obesläktad, ska förbättra filtreringen av de genetiska avvikelser som tidigare identifierats i en drabbad birma och fastslå vilka genvarianter som är av vikt för utvecklingen av RCM.

Kontakt: Åsa Ohlsson, Institutionen för Husdjursgenetik
Asa.Ohlsson@slu.se

Bakgrund

Under det senaste decenniet har ett ökat antal fall av den medfödda utvecklingsstörningen kallad ”midline defect” upptäckts och diagnostiserats. Midline defect förekommer huvudsakligen hos kattrasen Burma och dess korsningar. Andra drabbade kattraser inkluderar Bengal, Burmilla och Korat. Baserat på en nyligen genomförd webbaserad undersökning utförd av svenska Burmaklubben, har cirka 2/3 av uppfödarna i Sverige haft minst ett kull med defekta kattungar (Sofie Abbereus, pers. kommunikation). Midline defect är en genetisk sjukdom som kännetecknas av ett stort huvud med stora ögon (ibland öppna) och en svår spaltgom, underutvecklade extremiteter och nästan ingen svans. I stort sett alla drabbade kattungar har även bukbråck, samt ibland ryggbråck och vissa kattungar har en öppen skalle. Kattungar med midline defect lever fram till förlossningen men dör under eller direkt efter födseln. Honor som föder fram kattungar med defekten utsätts för ett stort lidande.

Mål

Midlinedefekten verkar följa en autosomal recessiv arvsgång. Med autosomal menas att den orsakande genen inte är härrör från könskromosomerna. Ett recessivt drag kommer endast till uttryck när det finns en dubbel (homozygot) uppsättning hos individen. Detta betyder att individen måste ärva det defekta anlaget från både mor och far för att uppvisa sjukdomen. Det är därför väldigt svårt att avla bort recessiva genetiska defekter. Problemet ligger främst i svårigheten att identifiera friska bärare av en enda defekt gen (heterozygot).

För att lösa detta problem har man stor nytta av genetisk analys av avelsdjur. Genom genetisk analys är det möjligt att bestämma både honans och hanens genvarianter och därmed få ett mer effektivt urval av avelsdjur. Syftet med denna studie är att identifiera genen/generna som reglerar utvecklingen av midline defect hos katt. Efter det att genen har identifierats blir det möjligt att designa ett genetiskt test för att påvisa om en enskild katt är en bärare, eller är fri från anlaget. Det genetiska testet kan även användas för att övervaka frekvensen av sjukdomsanlaget över tid hos alla drabbade kattraser.

Utförande

Med bidraget ges vi möjlighet att i stor detalj genomsöka arvsmassan hos katter med sjukdomen midline defect och jämföra dessa med friska kontrolldjur. Genom att först generera ett referensgenom för kattrasen Burma är sedan målet att mer effektivt kunna hitta de sjukdomsframkallande genetiska varianter som orsakar denna mycket allvarliga defekt, och på sikt försöka att eliminera den.

Vi har för närvarande samlat in 15 fall och 15 kontroller för detta ändamål. Vi har också tillgång till sekvensdata från ytterligare friska kontrolldjur via samarbete med prof. Leslie Lyons, University of Missouri, Columbia. I samarbete med svenska Burmaklubben, skickar kattägare från hela Europa prover från kattungar med midline defect till SLU.

Förväntat resultat

Utveckling av ett genetiskt test för midline defect och efterföljande genetisk analys av avelsdjur skulle vara en mycket effektiv strategi för att minska och till och med eliminera detta djurvälfärdsproblem på lång sikt. 

Projektdeltagare

Gabriella Lindgren, projektledare
Marina Solé, forskare
Rakan Noboulsi, forskare
Maria Rosengren, doktorand
Åsa Ohlsson, forskare 

Internationellt samarbete

Prof Leslie Lyons, University of Missouri, Columbia
Prof Margret Casal, Penn Vet, University of Pennsylvania

Referensperson

Sofie Abbereus, Svenska Burmaklubben 

Kontakt

Gabriella Lindgren
Universitetslektor vid Institutionen för husdjursgenetik (HGEN); Molekylärgenetik
Telefon: 018-67 19 18
E-mail: gabriella.lindgren@slu.se
Institutionen för husdjursgenetik, SLU

Projektets mål är att klargöra den genetiska bakgrunden till bröstkorgsmissbildningar hos bengalkatt för att möjliggöra ett effektivare avelsprogram och en bättre djurhälsa.

Bröstkorgsmissbildning är ett välkänt problem hos bengal- och burmakatter och kan ge ett avvikande utseende på bröstkorgen samt andningssvårigheter. I allvarliga fall avlider kattungarna vid tre till fem veckors ålder. Lindrigt drabbade ungar kan överleva och har vid vuxen ålder ofta ingen märkbar missbildning. Vi har hittills utvärderat 15 kattungar för tecken på bröstkorgsmissbildning och jämfört med 17 friska kattungar.

Nedärvningsmönstret tyder på en recessiv polygen nedärvning som leder till en varierande grad av symptom hos affekterade kattungar. Vi har helgenomsekvenserat prover från två familjetrios med friska anlagsbärande föräldrar och affekterad avkomma. Sekvensering visade fyra mutationer i tre olika kandidatgener, varav två är involverade i skelettutveckling. Det är möjligt att en kombination av dessa mutationer är orsaken till bröstkorgsmissbildning hos bengalkatter. Vi vill nu validera dessa fynd genetiskt och vävnadsundersökningar i ett större antal affekterade såväl som friska katter. I förlängningen hoppas vi också kunna utveckla ett gentest så att parningar mellan anlagsbärande avelsdjur kan undvikas.

Kontakt

Sofia Mikko
Forskare/Researcher
018-67 19 79, 072-734 88 70
sofia.mikko@slu.se